大统七年(541年),岷州刺史、赤水蕃王梁仚定起兵反叛,诏令独孤信前去征讨。不久,梁仚定被其部下杀死,梁仚定的子弟又收编其残余部众。独孤信就率兵奔向万年,驻兵三交口。贼众全力拒守,独孤信乘机从一条隐秘的小道进军稠松岭。贼众没有料到独孤信军队从这里打来,一看势头不对,便溃逃而去。独孤信乘胜追击,直达城下,贼众出城投降。加授太子太保。邙山之战时,大军失利。独孤信和于谨收集散兵从后面袭击,惊扰了东魏高欢追击的骑兵,各路兵马因此得以保全。
大统十二年(546年),凉州刺史宇文仲和占据州城不愿去职,宇文泰命令独孤信率领开府怡峰前去征讨。宇文仲和环城固守。夜里,独孤信命令诸将用冲梯进攻东北角,他亲自率领壮士袭击西南角,天明时将城攻克,活捉宇文仲和,俘虏百姓六千户,全都解送到长安。授为大司马。大统十三年(547年),大军东征。当时因与柔然为敌,令独孤信移守河阳。
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