免疫学哲学（二）

当在哺乳动物怀孕的背景下考虑时，自我/非自我、耐受/反应二分法完全崩溃，其中采用各种方式来保护“外来”胎儿的临时免疫避难所（Howes 2007；A. Martin 2010）。对母亲和胎儿之间免疫介导的交流的研究不仅挑战了我们关于排斥和防御的免疫观点，而且改变了我们对生物个体性的理解（Erlebacher 2013；Howes 2008）。更具体地说，最近的研究破坏了母体免疫系统与胎儿对抗的观点，而是指出免疫系统积极参与母体-胎儿合并个体的形成，其本体论地位处于统一性和独特性之间的连续体（Howes 2008） ）。对囊胚植入过程中炎症作用的描述进一步支持了这种交互式观点，证明炎症不是作为排斥反应，而是促进胚胎和母体之间相互耐受的融合（Griffith et al. 2017；Mor、Aldo 和 Alvero） 2017）。事实上，蜕膜基质细胞中炎症诱导的反应途径转变为细胞分化途径，显示了真兽类动物免疫和生殖系统的密切联系（G. Wagner、Erkenbrack 和 Love 2019；Nuño de la Rosa、Pavlicev，和 Etxeberria 2019，其他互联网资源）。

总之，尽管免疫学哲学对身份争论做出了重大贡献，但对于免疫系统如何促进生物个体这一问题，还没有提供直接的答案。考虑到生物学各个领域的实际个体化实践，很可能得出这样的结论：对生物个体的单一解释是不够的，并且特定标准是否有效的问题取决于所采用的研究视角。部分难题可能在于努力从形而上学而非认识论层面考虑问题（Love 2018，Love and Brigandt 2017）。如下所述，“免疫自我”的状态就是一个很好的例子。

2.3 免疫自身

在不同的临床和研究传统中广泛使用自我/非自我区分（由与其使用相关的宽松和多样化的含义提供）已经将这种歧视确立为科学的主导结构（例如，Howes 2010；Hoffman 2012；Cohn 2015） 。事实上，在过去的 70 年里，“免疫自我”一直是免疫学的基本概念，指导着免疫理论的发展（Burnet 和 Fenner 1949；Tauber 1994）。然而，尽管该范式已确立地位，但免疫身份的定义已被证明难以捉摸。如上所述（第 2.1 节），由于生物体生命周期内免疫活性的波动，主动耐受的概念化和建模尚未产生定义稳定身份的标准（Bilate 和 LaFaille 2012）。此外，自我的共识定义仍然难以捉摸，因为不同的研究框架根据各自的结构和功能标准促进了免疫身份的不同特征（Matzinger 1994）。因此，批评者质疑免疫自我的地位和效用（例如，Matzinger 1994；Tauber 2000；Pradeu 2012）。后一种立场认为，“自我”可能更好地被视为只是免疫系统的沉默（即其非反应性）所勾勒出的“形象”的隐喻。这种功能上灵活的定义遭到了抵制。捍卫者认为，稳定歧视的概念正确地描述了免疫系统的组织功能（集中于保卫一个界限分明的有机体），而消除或修改这一隐喻的努力是“管制”科学与文化之间边界的误导性尝试（安德森） 2014；霍夫曼2012）。豪斯借鉴哲学经典，引用休谟来论证关于自我（免疫或其他）的现实主义可以被保存，尽管依赖于背景和假定的自我的不断变化的特征（Howes 1998）。她认为，否认自我现实的努力是基于其非实体特征，因此反映了根深蒂固的实体主义假设。她提出，通过对自我进行过程性的理解，在实体自我和无我之间存在着中间立场（Howes 1999）。

虽然免疫自我的地位仍然存在争议，但认识论的模糊性和灵活的多义性已被证明可以有效地维持该术语作为具有多种用途和含义的习语的强大启发价值（Crist and Tauber 2000）。它的多功能性和实用性通过强调应对各种临床挑战的不同免疫介导过程的本质相似性或相互关联性，有效地整合了临床免疫现象。因此，营养、过敏、感染、自身免疫性疾病、各种耐受现象、自然或实验创造的嵌合体（移植）和自身免疫都被认为是一个相互关联或相互关联的功能网络，受到进化转变和适应。由于这些主题在自我的标题下相互反映和发挥作用，免疫学家有一种现成的方法来表示不同进化阶段和发展的有机体与其环境之间的各种相互作用中出现的状态或过程。

最后，自我在免疫学中的出现是对个人身份的一种易于理解的速记参考，而根据其本身的条件来证实这种推断的努力指导了二十世纪下半叶的学科（历史案例研究见 Löwy 1991）。毕竟，除了实验科学之外，免疫自我的解释背景还借鉴了个性和孤立性的更广泛的社会含义（Tauber 2016；见下文，第 5.0 节）。身份的自主建构与西方公民理想产生共鸣，反过来又通过将实验室研究结果与各种外推或借用的人类能动性的哲学、政治和心理学表述相结合来支持它们。相反，免疫学已被研究为重要隐喻和其他比喻的来源，这些隐喻和其他比喻对科学支持文化进行反馈，以改变对代理和公共关系的理解（下面讨论，第 5.0 节）。

3. 免疫生态与进化

免疫学的基本概念方向正在从基于个体的生物学扩展到包括公共生态观点。生物学的其他领域也发生了类似的观点转变（Nathan 2014；van Baalen 和 Huneman 2014），因此免疫学加入了“亚有机”环境研究的激增，将生态学与发育生物学、生理学、癌症生物学整合起来、分子生态系统和生态免疫学（S. Gilbert 和 Epel 2015；Karasov、Martínez del Rio 和卡维德斯-维达尔 2011；马利等人 2017；随着这一新兴观点的出现，人们对致癌、神经发生、微生物群发育和适应性免疫反应过程中发生的体细胞进化越来越感兴趣。这种转变导致免疫系统放弃了针对防御的经典观点，现在包括允许同化和共存的耐受机制，从而反映稳定的微生物-宿主关系。在这种重新定位中，致病性和个体性的概念被重新定义。

因此，尽管免疫的概念主要是在疾病生态学的背景下发展起来的，但人们的注意力正在转向共生生态系统。交换免疫系统介导了寄生虫，相称和互助主义的敏感性，并进一步证明了细菌与宿主之间的双向对话，以相互构建各自的生态壁chi。反过来，淋巴细胞的免疫进化和克隆选择问题又提供了自然选择的最一般说明。一个重要的新问题涉及与最近发现的细菌适应性免疫系统有关的一系列问题，即CRISPR系统，其在进化中的作用对基本的达尔文原理构成了新的挑战（请参阅第3.2节）。

3.1免疫生态方法

基础的体细胞生态学基础的思想起源于躯体细胞的早期观点，表现为形成稳定关联的社会生物（Reynolds 2018：12-58）。假设这种相互作用是有机体的福利，Virchow和其他作者描述了“细胞状态”（或“细胞共和国）”，这是一种成为细胞交流社会学模型的隐喻表达（Virchow 1858 [1863]; R r Wagner 1999;从病理上讲，这种联盟成为竞争细胞线的“内战”。然后，该模型导致了达尔文一般的表述，在个人的整个生命中为生存而进行了内部斗争（Roux 1881; Metchnikoff 1901 [1905]； Tauber and Chernyak 1991；见Buss 1987; Queller and Strassmann 2009; Godfrey-Smith 2009 for Godfrey-Smith 2009 for Godfrey-Smith 2009 for这一进化变革提出的当代地位）。该理论的关键倡导者梅奇尼科夫（Metchnikoff）假设细胞基于达尔文原理，类似于那些在改变环境条件下的生物适应的原则。因此，他引入了一个共同的框架，以了解动态生物群落 - 是否适应其环境的内部细胞系或生物体。这种生态学取向通过用辩证构建方式将个性的静态概念取代，改变了免疫和认同的基本概念（Levins and Lewontin 1985； Tauber 2008）。

这种生态观点将躯体和微生物细胞种群描述为通信和信息交换系统。随着个人从个体转移到生态系统的变化，管理免疫学理论的经典二分法，即宽容/反应性，免疫/非免疫，自我/非自我/非自我，自我/非自然。这些反对派如何以基于信息的生态形式崩溃，这是通过王室信号传导的现象来说明的，这种交流形式不仅弥合了微生物和宿主之间的进化差距，而且还有助于克服免疫，上皮，上皮，上皮，上皮，上皮，上皮，上皮，上皮，上等界限和神经系统（参见Hughes and Sperandio 2008）。从环境的角度考虑时，遗传机构及其居民微生物之间的过渡地点不再是防御的前线，而是一个生态生态环境，这是一个互动区域，在该区域中，蜂窝社区进行了对话以探索新的适应机会（Tauber 2008 ）。这种接口的重要性通过微生物共生体及其宿主利用的相互脚手脚架和利基构造策略很好地说明了直接开发更大的生态单位（即Holobionts）（Chiu和S. Gilbert 2015）。

自从科赫（Koch）以来，假定在免疫环境中的斗争与合作取决于入侵微生物的内在特征，这些微生物由于其毒力因子和其他基因编码的特征而充当病原体，共生或共同主义者（Méthot和Alizon 2014）。通过考虑免疫接触的更大背景，生态立场通过提供一种观点，即“没有病原体，没有共生和机会主义者；取而代之的是，只有微生物和宿主可以不可预测地相互作用（Casadevall和Pirofski 2015）。在这种情况下，微生物毒力成为一种新兴的特性，取决于宿主和微生物因子，它们的相互作用不能源自第一原理（Casadevall，Fang和Pirofski 2011）。

总而言之，生态学的观点导致了寄生，相称和互惠主义之间的界限是可变的，流动的，取决于宿主因素，完整的微生物群和更广泛的环境环境（温度，营养等）（Méthot和Alizon）（Méthot和Alizon） 2014）。当前对可塑性，致病性和毒力的看法振兴了19世纪微生物宿主平衡的概念（Méthot2012）。在疾病生态学的背景下，宿主与寄生虫之间的持久关联导致高潮状态，在该状态下，各自的人群保持稳定（Burnet和White 1972； Anderson 2004）。然后，免疫平衡模型将持续的病毒定殖描绘为“病毒瘤和宿主之间动态但可稳定的平衡”的产物（Virgin，Wherry和Ahmed 2009； Eberl 2010）。因此，平衡的现代思想突出了一个稳定的状态，在这种状态下，进攻和防御力量相互抵消，以在寄生虫和宿主之间形成稳定的关联，对任何一个伴侣都没有损害（Swiatczak 2014）。

3.2免疫和进化

环境的观点不仅是指生态和进化知识在免疫建模中的应用，而且还包括从免疫研究中学到的经验教训，这些研究可以相互地为当前对进化的理解提供信息。这些发现如何通过遗传性免疫变异的研究很好地说明了这些发现的进化变化特征。在生物学哲学中，变异的起源一直在遭受很多辩论。提倡者的主张是，非随机，环境引起的因素与继承变异的产生有关，引用了应激诱导的诱变，水平基因转移和非基因遗传系统的证据（Koonin 2012：257-291）。这样的发现表明，生物可能会在表观遗传上增强对改变环境状况的改变（Jablonka and Lamb 2014； J. Shapiro 2011）。在对特定环境提示的反应导致表型特征的改变时，有机体用来增强其自身适应的专门多元化和重组机制被认为是拉马克人，并且这些适应性特征可能会传播到成功的世代（Sarkar 1991; Depew 1991; Depew; Depew; Depew; Depee;和Weber 1996）。尽管有证据证明了这种机制，但那些声称吸引人对拉马克主义的人们的非随机机制被误认为是错误的，并且源于误解新达尔文人的合成或俯瞰基因作为选择的基本单位（Merlin 2010） ; Weiss 2015）。由于关注快速适应和不断发展的细胞群体，免疫学研究提供了一个独特的机会，可以实时研究进化，并了解非随机，可继承的表型的作用。

对原核生物的适应性免疫的检查为这一争议带来了重大突破。许多细菌和大多数古细菌都经历了非随机变化，这些变化旨在保护免受侵入性噬菌体和移动遗传元素的保护（Horvath and Barrangou 2010）。这些微生物采用专门的防御方法，CRISPR（群集的定期间隔短的圆柱式重复序列）-CAS（CRISPR相关蛋白质）系统将外源DNA片段纳入其基因组（Koonin 2019）。这些成为形成RNA分子的模板，当与核酸内切酶相关时，这些模板会介导互补的外源DNA片段的破坏。这些获得的自适应变化是生物体与环境之间互动的直接结果，并且由于可以将这些修改传递给后代，因此有人建议将CRISPR-CAS系统以拉马克原则进行操作，这是一种有争议的解释（这种解释） Koonin 2012：265;尽管该系统不符合新达尔文模型，但缺乏Lamarck假设的目的论，因此应考虑到定向诱变的模型（Wideman等，2019; Woolley等人，2019; Weiss 2015; Weiss 2015） 。其他人则反驳说，拉马克·达威尼亚人的机制存在于自然界中，而CRISPR-CAS代表了Lamarckinism的真正案例（Jablonka 2019; Koonin and Wolf 2016）。后一种解释的拥护者将CRISPR-CAS系统放置在其他明显的Lamarckian机制中，例如介导表观遗传遗传的机制（Gissis and Jablonka 2011）。

这些研究强调了定向诱变和编程基因重排的重要性，这些研究可能会修改适应的主要理论。实际上，这种遗传变化在脊椎动物适应性免疫系统中起作用：抗原的首次暴露会导致选择多种淋巴细胞，每种淋巴细胞均具有单个特异性的抗原受体，具有不同程度的亲和力的新引入抗原；基因片段的随机组装决定了受体结合适应性（Tonegawa等，1974； Podolsky和Tauber 1997）。较高的特异性是通过一类淋巴细胞（B细胞）产生的，该淋巴细胞通过特定抗原的激活诱导进一步的变异和选择。该机制表现出过度突击，其中重新排列的抗原受体基因受到散射的随机点突变，以允许快速选择具有增强结合适应性的细胞变体。由于超数的过程作用于预选的细胞以改善受体的适应性拟合度，因此其结果是部分偏见的，未能完全适应新达威尼亚方案（参见Dobzhansky 1970）。因此，在抗原暴露的过程中，识别新引入的抗原的淋巴细胞种群通过微调免疫受体的特异性来共同产生越来越有效的响应细胞池，这一过程示例了非选择性选择和适应（Simon） ，Hollander和McMichael 2015）。

进一步修改我们对适应的理解是，观察到母体抗体可以传递给后代，使后代可以继承其父母的某些获得的免疫特征。在微生物群母亲组成的研究中发现了这样的垂直免疫转移的一个例子，通过对新生儿免疫系统和代谢的**和母乳喂养路线传播到婴儿（Mueller等人，2015; GomezdeAgüero等人。 2016）。通过塑造其在怀孕期间其菌群的组成，母亲的免疫系统工程师通过为她的后代建造微生物模型（Chiu和S. Gilbert 2015； Mueller等，2015）。当肥胖母亲传播失调的微生物种群时，它们的代谢异常和相关的促炎表型都印在其子女身上（Soderborg等，2018； Ley等，2005）。由于依赖微生物利基结构，因此对婴儿的免疫特征的获取是生态遗传的一个实例，其中选择性压力从一代人传播到另一代，预备了后代对环境的适应过程（odling-smee，，，ofling-smee， Laland和Feldman 2003;通过剖腹产或抗生素给药的这种生态传播的这种生态传播模式可能会损害儿童的健康，从而使它们易于使用多种免疫相关疾病（例如，过敏和自身免疫性）（Bokulich等，2016年， ）。因此，适应性免疫表现出各种方式，其中可以生成变异并从一代转移到另一代。这些发现挑战了传统的达尔文人和拉马克类别，具有广泛的后果。

最后，免疫学为选择的一般描述做出了贡献（Darden and Cain 1989； Hull，Langman和Glenn 2001）。克隆选择理论（CST）是现代免疫学的基础框架，指出免疫系统依赖于达尔文类似的选择过程来允许淋巴细胞的差异扩张，其受体适合结合抗原（Burnet 1959）。 CST，自然选择理论和神经科学中选择性理论之间的类比通常被视为“选择类型理论”的例子（Darden and Cain 1989）。 CST也已与其他选择性理论进行了比较，以阐述选择作为复制，变异和环境相互作用的循环的一般视觉（Hull，Langman和Glenn 2001）。这样选择的一般说明不仅会阐明进化的最基本原则，而且还将作为未来选择性理论的指南，例如神经群体选择（参见Edelman 1974，1987）。选择理论之间的差异也已得到认可，并表明，与物种的进化不同，在体体系（尤其是神经系统）中的选择并不能完全解释发展中种群的适应（Dumouchel 1996）。更普遍的是，Piattelli-Palmarini建议，这种一般方案可以用于认知科学和语言学以及生物学以外的其他学科领域（Piattelli-Palmarini 1986）。