朱元璋在取下太平后,便打算攻占集庆(今江苏南京)。前面提到,定远人冯国用早在两年之前就曾向朱元璋建议攻取金陵,占领太平后,陶安也说:“金陵是古代帝王的都城,攻取它后就等于占领了有利地形,从此可以所向无敌。”朱元璋于是决定朝集庆开进。七月,张天攻城失败,九月,郭天叙、张天再次攻城,由于投降元帅陈野先的出卖,郭、张二帅为元集庆守将生擒遇难。至正十六年(1356年)三月,朱元璋亲率水陆大军,三攻集庆,城破,杀福寿等元将,元水寨元帅康茂才投降。朱元璋把集庆路改名为应天府,置天兴建康翼统军大元帅府。随后,朱元璋又先后拿下镇江、金坛。七月,宋政权升朱元璋为枢密院同签。不久,宋政权又在应天设江南等处行中书省。宋政权以平章授于朱元璋。
当时,朱元璋虽然占据了应天这个牢固的基地及其附近的城镇地区,但东有张士诚,西有徐寿辉,南有元军,仍然面临较困难的境况。针对这样的形势,朱元璋采取了巩固东、西战线、出击东南的战略,成效显著。
张士诚,小名九四,泰州白驹场人,以操舟运盐为业。平时因为经常受到富户及弓兵丘义的欺侮,心存愤恨,至正十三年(1353年)正月,红巾军起义爆发后,张士诚与其弟士义、士德、士信及李伯升等十八人,杀死了丘义和很多地主,又集合了受官役之苦的盐丁,起兵反元。然后乘胜攻下泰州,很快军队发展到一万多人,并连克兴化、高邮。张士诚起兵反元,但并没有决心推翻元朝的黑暗统治,因此渐渐被元朝统治者的安抚所驯化。占领泰州后,元曾多次招降,但他当时还未投降。当元攻打下兴化之后,高邮知府李齐又被劝降。行省授以民职,不久又反。至正十四年(1354年)正月,自称诚王,国号大周,改元天。
至正十六年(1356年)六月,朱元璋开始同张士诚接触。此时张士诚的势力已达到朱元璋控制下的镇江。为了巩固自己的基础,朱元璋派杨宪去平江与张士诚通好,并写下书信与张士诚道:“吾与足下东西境也,睦邻守国,保境息民,古人所贵,吾甚慕焉,自今以后,通使往来,毋惑于交构之言,以生边衅。”但张士诚自恃高邮战役的大胜,且兵多将广,裘明朝十六帝实力雄厚,遂将使官杨完扣留而向镇江出兵,结果在龙潭大败,退守常州。朱元璋乘胜包围常州,俘获张士诚的两员大将,形势对张士诚十分不利。十月,张士诚请和,甘愿以每年输贡粮二十万石、黄金五百两、白金三百斤作为稿军之资。朱元璋得书后寸步不让,致书张士诚,责怪道:“挑起战端,责任完全在你”,“我非常讨厌你的浮言夸辞”。随后他向常州增兵。至正十七年(1357年)又克长兴(今浙江长兴)、泰兴(今江苏泰兴)、江阴、常熟,张士诚之弟张士德在常州被俘,直到至正二十六年(1366年)朱元璋大举进攻张士诚,双方战争频频,始终处于相持状态。
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